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    • 专利摘要:

    公开号:WO1985003293A1
    申请号:PCT/HU1985/000002
    申请日:1985-01-16
    公开日:1985-08-01
    发明作者:Tibor SZABÓ；Lászlóné VIDRA；Gyula Dalmadi；Edwardné KACZMAREK；János ÓRI
    申请人:Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt；
    IPC主号:C07D303-00
    专利说明:
    [0001] VERFAHREH ZUR HERSTELLUNG VON DIACYLDIANHYDROHEXITEN
    [0002] Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) und ihren Salzen, das auoh unter industriellen Bedingungen und Maßen durchführbar ist. Die Verbindungen der allgemeinen Pormel (I)
    [0003]
    [0004] - worin R und R1 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch eine freie Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituierte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloarbonylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, 2-Puranoylgruppe oder Alkylarylcarbonylgruppe mit 8-11 Kohlenstoffatomen stehen und die Konfiguration des Hexitgerüates mit der Konfiguration von Duloit, Mannit oder Idit übereinstimmt - sind cytostatisch wirksam.
    [0005] Die Bedeutung der Substituenten ist immer die oben angegebene.
    [0006] Es ist bekannt, daβ die Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) durch Acylieren der Verbindungen der allgemeinen Pormel (II)
    [0007]
    hergestellt werden können (DT-OS 25 57 033 sowie EP Appl.
    [0008] 51467). Diese Reaktion kann nicht als einfaohe Acylierung angesehen, werden. Sowohl die Ausgangsstoffe wie auoh die Endprodukte können an zahlreichen Zersetzungsreaktionen teilnehmen, deren Reaktionsgeschwindigkeit stark von Art und Menge der Begleitstoffe abhängt. So können zum Beispiel in Gegenwart von Säuren und Basen ümoyolisierungen, Bildung von 3,6-Anhydroringen, Ringöffnung und Polymerisationsreaktionen ablaufen. Elektrolyte, zum Beispiel die Salze von Halogensäuren, können zur Bildung der entsprechenden Halogenderivate führen. Die Geschwindigkeit der Zersetzungsreaktionen steigt mit Erhöhung der Temperatur stark an.
    [0009] Während durch die Nebenreaktionen die Menge der Ausgangsstoffe verringert wird, schmälern die entstehenden Zersetzungs produkte die Menge der in reiner Porm isolierbaren Endprodukte bedeutend, wodurch die Ausbeute der Acylierung stark verringert wird.
    [0010] Bei der Herstellung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Zielverbindungen besteht ein weiteres Problem darin, daß das im ersten Schritt gebildete Monoacylderivat mit dem verwendeten Säureakzeptor ein Salz bildet und dieses bei Verwendung ungeeigneter Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch ausfällt, was dazu führt, daß das Diacylderivat nur in geringer Ausbeute entsteht.
    [0011] In eigenen Reproduktionsversuchen der bekannten Verfahren wurde gefunden, daß diese nur im Laboratoriumsmaßstab (10 mMol) mit den angegebenen Ausbeuten reproduzierbar sind. Bei einer Maßstabsvergrößerung auf 10 Mol (1,46 kg) Ausgangsverbindung konnten bei der Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis-(ß-carboxypropionyl)-dulcit nur Ausbeuten von 8-88 beziehungsweise 4-40 % erreicht werden. Nachteilig ist ferner, daß das ß-Carbobenzyloxy-propionylchlorid wegen seiner starken Zersetzlichkeit in zwei Schritten hergestellt werden muß, uimittelbar vor der Acylierung aus Bernsteinsäureanhydrid über den Bernsteinsäuremonobenzylester, und dadurch wird die industrielle Anwendung des Verfahrens weiter erschwert. Ziel der Erfindung war die industrielle Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) ohne aggressive Reagentien, lange Reaktionszeiten und hohe Temperaturen und unter Verwendung von Reaktionsmedien, in denen auch die eine freie Carboxylgruppe tragenden Monoacylintermediaren und die Bit organischen Basen gebildeten Salze der entstehenden Produkte gut löslich sind. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) hergestellt werden können, indem, man die Hexite der allgemeinen Pormel (II) mit Säureanhydriden der allgemeinen Pormel (III)
    [0012]
    ^0
    [0013] - worin A und B unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Chlor oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkylarylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen oder 2-Purylgruppe stehen oder A und B gemeinsam eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bilden - in Gegenwart von Katalysatoren der allgemeinen Pormel (IV)
    [0014]
    [0015] - worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit
    [0016] Je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlβnstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Dimethylaminogruppe(n) substituiert sein kann - in Gegenwart einer organischen Base bei Temperaturen von 0-30 ºC in einem dipolar-aprotischen oder aprotischen Lösungsmittel acyliert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) werden vorzugsweise durch Eindampfen und Kristallisieren des Reaktionsgemisches oder durch Zersetzen des Reaktionsgemisches und anschließendes Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und dem Eindampfen und Kristallisieren des Extraktes isoliert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, vorzugsweise chromatographisch gereinigt.
    [0017] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge mäßen Verfahrens wird bei 5-25 ºC acyliert, als organische Base werden Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, eingesetzt. Als άipolar-aprotische Lösungsmittel kommen vorzugsweise Dirnethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Sulfolan oder Diäthylformamid, als aprotische Lösungsmittel Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform in Präge.
    [0018] Die Katalysatoren der allgemeinen Pormel (IV) werden zweckmäßig auf ein Mol Ausgangsverbindung gerechnet in einer Menge von 0,01-2 Mol eingesetzt; in diesem Fall läuft die Acylierungsreaktion in weniger als 30 Minuten ab.
    [0019] In den oben angegebenen dipolar-aprotischen Lösungsmitteln sind auch die freie Carboxylgruppen enthaltenden Endprodukte und die mit organischen Basen, zum Beispiel mit Trialkylaminen gebildeten Salze der Intermediären gut löslich und bleiben deshalb während der Reaktion in Lösung.
    [0020] Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Pormel (II) sind aus der Literatur bekannt (Carbohydrate Research 9, 139 /1969/; Cheπu Ind. 42, 1789 /1967/). Auch die Katalysatoren der allgemeinen Pormel (IV) sind allgemein bekannt (Angew. Chemie Internat. Ed. 8, 981 /1969/; Tetrahedron Lett.4727 /1970/; Synthesis 619 /1972/; Tetrahedron Lett. 34, 2069 /1978/). Die Säureanhydride der allgemeinen Pormel (III) sind zum Teil handelsübliche Produkte, zum Teil sind sie aus der chemischen Fachliteratur seit langem bekannt. Die Einzelheiten des erfin dungsgemäßen Verfahrens werden an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
    [0021] Beispiel 1
    [0022] 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacety1-dulcit
    [0023] 1,46 kg 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit werden in 22,4 Liter wasserfreiem Benzol suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit 2,94 Liter Triäthylamin und 2,0 Liter Essigsäureanhydrid versetzt und dann auf 10 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur setzt man unter Rühren 12 g (10,1 mMol) 4-Dimethylaminopyridin zu, nimmt die Kühlung fort und rührt das Gemisch noch 15 Minuten. Dann wird die Lösung 10 Minuten lang mit 12 Liter 10 %iger Kochsalzlösung verrührt und anschließend die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 6 Liter Benzol ausgerührt, und die vereinigten organischen Phasen werden über 1-2 kg geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Naoh dem Filtrieren wird ein Teil des Eenzols unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von unter 40 ºC abdestilliert. Der ungefähr 5 Liter Benzol enthaltende Rückstand wird mit 23 Liter Petroläther kristallisiert. Man erhält 2,12 kg
    [0024] (92 %) 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit. Schmelzpunkt: 92-93 °C.
    [0025] Beispiel 2
    [0026] 1,2-5,6-Dianhydrc-3,4-bis(ß-carboxypropionyl)-dulcit 1,46 kg 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit, 2,2 kg Bernsteinsäureanhydrid und 3,04 Liter Triäthylamin werden in 3,0 Liter Dirnethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird auf 5-10 ºC gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit 122 g (1 Mol) 4- Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Fortnehme der Kühlung wird das Eeaktionsgemiseh noch 30 Minuten lang gerührt und anschließend in ein Gemisch aus 33 Liter Eiswasser und 16 Liter 1,74 M Natriumhydrogensulfatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit einem im Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisch von Tetrahydrofuran und Athylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaCl-haltigem Wasser ausgeschüttelt, dann getrocknet und schließlich eingeengt. Durch Kühlung kristallisiert das Produkt aus, es wird abfiltriert. Kan erhält 2,73 kg (79 %) l,2-5;β-Dianhydro-3,4-bis-(ß-carboxyρropionyl)-dulcit. Schmelzpunkt: 142-144 ºC. Beispiel 3
    [0027] 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-bis(ß-carboxypropionyl)-duloit Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt 4-Dimethylaminopyridin 148 g (1 Mol) 4-Pyrrolidinopyridin. Man erhält 2,59 kg (75 %) der Titelverbindung, die bei 142-144 °C schmilzt.
    权利要求:
    Claims
    Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel (I)
    - worin R und R1 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch eine freie Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Chlor substituierte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aroylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, 2-Puranoylgruppe oder Alkylarylcarbonylgruppe mit 8-11 Kohlenstoffatomen stehen und die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der Konfiguration von Duloit, Kannit oder Idit übereinstimmt - in industriellem Maßstäbe durch Acylieren von Hexiten der allgemeinen Pormel (II)
    worin die Konfiguration des Hexitgerüstes mit der Konfiguration von Duloit, Kannit oder Idit übereinstimmt, mit Säureanhydriden der allgemeinen Pormel (III)
    worin A und B unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Chlor oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffa tomen, Phenylgruppe, Cyoloalkylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkylarylgruppe mit 8-10 Kohlenstoff atomen oder 2-Furylgruppe stehen oder A und B zusammen eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bilden, bei Temperaturen zwischen 0 und 30 ºC in Gegenwart einer organischen Base in dipolar-aprotischen oder aprotischen Lösungsmitteln,dadurch g e k e nn z e i c h n e t , daß man die Aoylierung in Gegenwart von Katalysatoren der allgemeinen Pormel (IV)
    - worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Alkylgruppe mit je 1-6 Kohlenstoffatomen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Dimethylaminogruppe(n) substituiert sein kann - vornimmt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) durch Eindampfen und Kristallisieren des Reaktionsgemisches oder durch Zersetzen des Reaktionsgemisches, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen und Kristallisieren des Extraktes isoliert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, vorzugsweise chromatographisch, reinigt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung bei 5-25 ºC vornimmt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Triäthylamin einsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von freie Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel (I), dadurch, gekennzeichnet, daß man als dipolar-aprotisohes Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Sulfolan oder Diäthylformamid verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen Pormel (II) gerechnet 0,01-1 Mol Katalysator der allgemeinen Pormel (IV), worin die Bedeutung von R2 und R3 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, verwendet.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1985-08-01| AK| Designated states|Designated state(s): DE GB US |
    1986-02-20| REF| Corresponds to|Ref document number: 3590057 Country of ref document: DE Date of ref document: 19860220 |
    1986-02-20| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 3590057 Country of ref document: DE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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